Tout distingue cette pièce des autres : les personnages sont tous divins, la scène se passe en un lieu désert, à l'extrémité du monde, au bord de l'océan. Héphaïstos, sur ordre de Zeus ici représenté par ses serviteurs Pouvoir (Kratos) et Force (Bia), vient clouer Prométhée à un rocher pour le punir d'avoir livré le feu aux hommes. Prométhée voit alors défiler diverses divinités : le chœur des Océanides évoque le pouvoir tyrannique du jeune roi des dieux, et Prométhée leur énumère les bienfaits qu'il a rendus aux hommes. Puis arrive Io, poursuivie par le taon, et qui se lamente ; Prométhée sait que d'elle doit être issu celui qui le libérera (Héraclès). Eschyle mêle également au mythe de Prométhée un autre mythe lié au cycle d'Achille : il fait du Titan le gardien du secret selon lequel Thétis serait destinée à enfanter un fils plus puissant que son père. Or Zeus convoite Thétis. Ceci permet à Prométhée de braver Zeus, qui envoie Hermès lui soutirer ce secret. Prométhée refuse et Hermès lui annonce sa punition : la foudre de Zeus l'ensevelira sous les roches effondrées et son aigle viendra lui ronger le foie pour le faire céder.
Précédé de La Trilogie de la guerre